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guía de tecnología de investigación de sellado del sistema de envasado de inyección química June 17,2022.

I. descripción general
un sistema de empaque es la suma de todos los componentes del empaque que contienen y protegen un producto farmacéutico, incluidos los componentes del empaque que entran en contacto directo con el medicamento y los componentes del empaque secundario. esta guía técnica se aplica principalmente al sistema de empaque de productos químicos inyección. el sistema de envasado para inyectables debe ser capaz de mantener la integridad del contenido del producto al mismo tiempo que previene la invasión microbiana.


La integridad del envase,, también conocida como integridad del cierre del envase,, se refiere a la capacidad del sistema de envasado para evitar la pérdida del contenido,, la invasión microbiana, y la entrada de gases (oxígeno,, aire, vapor de agua, etc.) u otras sustancias para garantizar que el medicamento siga cumpliendo los requisitos de seguridad y calidad. prueba de integridad del paquete , o prueba de integridad del cierre del contenedor, CCIT, es una prueba de fugas del paquete (que incluye métodos de prueba fisicoquímicos o microbiológicos) que detecta cualquier ruptura o costura,, algunas de las cuales pueden determinar el tamaño y/o la ubicación de la fuga.

esta guía técnica está redactada con referencia a las normas y directrices técnicas nacionales e internacionales pertinentes, y se centra en la selección y validación de métodos de inspección de sellado para sistemas de envasado inyectables, con el objetivo de facilitar la investigación y evaluación de productos químicos inyectables en este escenario.
la redacción de esta guía técnica se basa en el conocimiento actual del tema, y será revisada y mejorada con la mejora continua de las reglamentaciones pertinentes y la mejora de los requisitos técnicos de la investigación de medicamentos.
ii. consideraciones generales
Los principales tipos de fugas en los sistemas de envasado por inyección incluyen: 1) intrusión microbiana; 2) escape de drogas o intrusión externa líquida/sólida; y 3) cambio en el contenido del volumen del espacio de cabeza, p. ej..g., pérdida de gas inerte en el espacio de cabeza, interrupción del vacío, y/o entrada de gas externo.
los requisitos de calidad del sellado del sistema de envasado por inyección se pueden dividir en: 1) la necesidad de mantener la esterilidad y el contenido de los componentes del producto, sin mantener el volumen del espacio libre; 2) la necesidad de mantener esterilidad, el contenido de los componentes del producto y el volumen del espacio de cabeza; 3) el requisito de mantener la esterilidad del envase multidosis, es decir, después de abrir el envase, para evitar la invasión microbiana y la fuga de medicamentos durante el uso. investigación relacionada con el sellado del envase de inyección el sistema debe realizarse de acuerdo con las características del producto.
la capacidad de sellado del sistema de empaque inyectable cumple con los requisitos,, lo que generalmente significa que el sistema de empaque ha pasado o puede pasar la prueba de desafío microbiano. Un sentido amplio significa que no hay fugas que puedan afectar la calidad del producto farmacéutico. sobre la base de estudios científicos y evaluación de riesgos,, los límites máximos de fuga permisibles deben determinarse teniendo en cuenta la composición y el montaje del embalaje,, el contenido del producto, y el entorno al que puede estar expuesto el producto durante su ciclo de vida. Se considera que un sistema de empaque está bien sellado si su fuga no excede su máximo permitido (límite máximo de fuga permitido , mall) .

sellado del sistema de embalaje la investigación comienza en la etapa de desarrollo del producto y continúa durante todo el ciclo de vida del producto. (1) en la etapa inicial del desarrollo del producto se debe seleccionar el diseño del sistema de sellado del empaque y el control de calidad, incluidas las fuentes del sistema de componentes del empaque, indicadores físicos , tamaño del componente, coincidencia, etc.; (2) el desarrollo del proceso del producto, presta atención a los pasos clave del proceso y los parámetros clave del proceso relacionados con la sellabilidad de la investigación y el control; (3) el desarrollo y la validación de métodos de inspección de sellado, preste atención a la selección y sensibilidad del método, el método debe ser (4) la estabilidad de los primeros y últimos fuera de los otros puntos en el tiempo se puede utilizar el sistema de embalaje prueba de sellado como alternativa a la inspección aséptica; (5) el establecimiento de medidas de inspección y control del sellado del sistema de empaque en la producción comercial, preste atención a la recopilación y acumulación de datos de pruebas de sellado y fugas, útiles para la detección y prevención de desviaciones operativas que dañan el sellado del empaque; (6) los cambios posteriores a la comercialización del medicamento pueden afectar el sellado del empaque (6) los cambios posteriores a la comercialización del medicamento pueden afectar el sellado del empaque, debe considerar la reevaluación y reverificación del sellado del sistema de empaque.

Ⅲ. Verificación de la investigación del sellado del sistema de envasado y gestión del ciclo de vida.
1, selección de diseño del sistema de sellado de envases
la selección del diseño del empaque del producto debe basarse en los requisitos de calidad del inyectable (como la esterilidad del producto y el mantenimiento del espacio superior), teniendo en cuenta el contenido del producto, el proceso de producción, los requisitos de estabilidad , ambiente de almacenamiento y distribución, y el uso final del producto. determinar la forma de empaque, seleccionar los componentes del empaque, y establecer estándares estrictos de control para indicadores físicos, dimensiones y desviaciones de los componentes, requisitos coincidentes, etc.
2, desarrollo y validación del proceso del producto
la fase de desarrollo del proceso del producto debe centrarse en los factores clave que afectan la capacidad de sellado del empaque,, como los pasos clave, las condiciones del proceso, las líneas de producción y la experiencia histórica de este sistema de empaque.
la sellabilidad del sistema de envasado por inyección debe validarse. para proporcionar evidencia de la integridad del sello en las condiciones más estrictas, las muestras de validación generalmente se producen para simular las peores condiciones del proceso. las muestras de prueba deben incluir muestras producidas bajo condiciones de proceso simuladas en el peor de los casos y también considerar el impacto del almacenamiento del producto, el transporte, el uso, etc. en el sistema de empaque's la hermeticidad. el propósito del desarrollo del empaque y la subsiguiente validación es asegurar el uso de procesos confiables, bajo los parámetros operativos especificados, la producción continua de empaques de calidad confiable, para cumplir con los requisitos del producto.
3, la elección de los métodos de inspección de sellado de envases
la inspección del sellado del paquete debe tener en cuenta el tipo de empaque, los requisitos de control esperados, de acuerdo con las características del propio medicamento, el proceso de producción y las diferentes etapas del ciclo de vida del medicamento, combinado con la sensibilidad y aplicabilidad del método de inspección, basado en la evaluación de riesgos, la elección de métodos de inspección de sellado apropiados.
Los métodos de inspección de sellado se dividen en dos categorías: métodos deterministas y métodos probabilísticos.

la siguiente tabla enumera los métodos comunes de inspección de sellado como referencia.

categoría

método de prueba

Aplicacion General

nivel de límite de detección de cobertura de literatura

cuantitativo cualitativo

enfoque probabilístico

método de desafío microbiano (método de inmersión o aerosol)

los paquetes deben ser capaces de soportar condiciones sumergidas, pueden requerir herramientas para limitar la expansión o el movimiento del paquete blando, y pueden usarse para relleno de medios; comúnmente utilizado para la verificación del sello del paquete.

nivel 4

cualitativo

método del agua coloreada

debe ser capaz de soportar la inmersión y puede requerir herramientas para limitar la expansión o el movimiento del paquete blando. principalmente adecuado para formulaciones líquidas.

nivel 4

cualitativo o cuantitativo

método de liberación de burbujas de aire

los paquetes con espacio de cabeza, deben poder soportar la inmersión, de pequeño volumen, de menos de unos pocos litros

nivel 4

cualitativo

enfoque determinista

método de descarga de alto voltaje

el producto tiene cierta conductividad, mientras que los componentes del empaque son relativamente no conductores, y el producto no es inflamable

nivel 3

cuantitativo

espacio de cabeza láser

Método de análisis

envases transparentes: productos que requieren un bajo contenido de espacio de cabeza de oxígeno o dióxido de carbono; productos que requieren un bajo contenido de vapor de agua; productos con baja presión interna de envasado

nivel 1

cuantitativo

método de extracción en masa

paquetes con aire superior o llenos de líquido

nivel 3

cuantitativo

método de caída de presión

con embalaje de aire superior

nivel 3

cuantitativo

método de caída de vacío

paquetes con aire superior o llenos de líquido

nivel 3

cuantitativo

una referencia a las directrices nacionales e internacionales pertinentes proporciona los datos de la tasa de fuga de gas y el tamaño de la abertura de fuga correspondiente, la correspondencia es aproximadamente equivalente en teoría, en lugar de absoluta. los valores específicos variarán con el embalaje del producto, instrumentos de prueba, parámetros del método de prueba y preparación de la muestra de prueba.

relación entre la tasa de fuga de gas y el tamaño de la abertura de la fuga

literatura informe nivel límite de detección

tasa de fuga de gas (std·cm3/s)

tamaño del orificio de fuga (μm)

nivel 1

<1.4 × 10-6

< 0.1

nivel 2

1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4

0.1 ~ 1.0

nivel 3

>1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3

> 1.0 ~ 5.0

nivel 4

>3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2

> 5.0 ~ 10.0

nivel 5

>1.4 × 10-2 ~ 0.36

> 10.0 ~ 50.0

nivel6

> 0.36

> 50.0

los métodos de inspección de sellado preferiblemente pueden detectar el límite de fuga máximo permitido del método determinista del producto, y la sensibilidad del método, etc. para verificar. si la sensibilidad del método no puede alcanzar el nivel máximo el límite de fuga permisible del producto o el límite máximo de fuga permisible del producto no está claro, se recomienda utilizar al menos dos métodos (uno de los cuales se recomienda para el método de desafío microbiano) para el estudio de sellabilidad, y se debe realizar un estudio comparativo de la sensibilidad de los dos métodos. el método de desafío microbiano debe establecerse teniendo en cuenta el tipo de microorganismo, la concentración de la solución bacteriana, el tipo de medio y el tiempo de exposición。

4, validación del método de inspección de sellabilidad del paquete

los métodos de inspección de sellado requieren una validación metodológica adecuada. se centran en el examen de la sensibilidad del método, la sensibilidad se refiere a que el método puede detectar de forma fiable la tasa mínima de fuga o el tamaño de la fuga, el propósito es averiguar la relación entre la invasión microbiana o otros riesgos de fuga y tipo/tamaño de poro de fuga, y así aclarar la capacidad de detección del método de detección. la sensibilidad del método se confirma desafiando pruebas repetidas de paquetes con y sin defectos de fuga.
la validación del método requiere el establecimiento de muestras de control negativo y positivo. los controles negativos son envases de envases sin poros de fuga conocidos, mientras que los controles positivos son envases de envases con poros de fuga conocidos creados por perforación láser, perforación de microtúbulos/capilares, etc. métodos de detección probabilísticos (como el método de desafío microbiano, método de agua de color, etc.) validación, el uso de múltiples muestras de control positivo con diferentes tamaños de poro es particularmente importante para aclarar la relación entre la probabilidad de detección y el tamaño del poro de la fuga. los controles negativos y positivos se pueden ensamblar de una manera típica del producto que se va a probar utilizando componentes tratados normalmente en el proceso.
los lotes y las cantidades de muestras de envases utilizados para la validación se basan principalmente en la complejidad del producto envasado, los requisitos de calidad del producto y del fabricante's la experiencia previa, y se desarrollan en función de los resultados de la evaluación de riesgos .
5. requisitos de sellado para estudios de estabilidad
se realizan comprobaciones de esterilidad al principio y al final del estudio de estabilidad de los inyectables, y, en su lugar, se pueden utilizar comprobaciones de la capacidad de sellado del sistema de envasado en otros momentos. el método de inspección del sellado utilizado debe validarse metodológicamente.

6、 inspección de sellado en la etapa de producción propuesta
la fase de producción propuesta de inspección de sellado debe utilizarse para verificar el método de prueba.
garantizar el sellado de los sistemas de empaque depende principalmente del buen diseño del producto (selección del empaque) y el control del proceso de producción del producto, en lugar de depender únicamente de las pruebas de rendimiento en línea o la inspección del producto final, porque no todos los defectos de sellado del sistema de empaque pueden corregirse. fácil de detectar.
basado en la evaluación de riesgos,, así como en los datos de sellabilidad del empaque acumulados durante el desarrollo del producto,, la validación, y las fases de producción,, se realizan verificaciones de sellabilidad de producción comercial., productos sellados por fusión (como vidrio o plástico ampollas) deben someterse a prueba para determinar el 100 % de capacidad de sellado, y la capacidad de sellado de otros envases de embalaje debe tomarse una muestra de acuerdo con los procedimientos operativos. se agregará cierta cantidad de muestras a la validación del proceso de inspección de sellabilidad para confirmar la viabilidad de los materiales de empaque y los procesos de producción propuestos; el desarrollo científico de planes de muestreo en producción comercial para incrementar el número y frecuencia de muestreo; y las condiciones para la inspección de sellabilidad al 100 %.
7, Cambios posteriores a la comercialización en el estudio del fármaco
cuando el diseño del empaque, los materiales de empaque y/o las condiciones del proceso de producción y otros cambios pueden afectar el sello del empaque,, se debe considerar el sistema de empaque del producto para la reevaluación y revalidación del sellado.
iv. accesorios
límite de fuga máximo permisible
límite de fuga máximo permitido, MALL es la tasa de fuga máxima permitida o tamaño de fuga del producto, que está, por debajo de esta tasa de fuga o tamaño de fuga, no hay riesgo de fuga que afecte la seguridad y la calidad de el producto, que puede garantizar que el producto cumple con los correspondientes requisitos de calidad física, química y microbiológica durante la vida útil y el uso.

determinar el límite de fuga máximo permisible para un sistema de empaque generalmente se basa en la ciencia y el riesgo, y debe tener en cuenta la composición y el ensamblaje del empaque, el contenido del producto, y el entorno al que el producto puede estar expuesto durante su ciclo de vida. algunos estudios han demostrado que los envases rígidos con poros de aproximadamente 0.1 μm de diámetro tienen poco riesgo de fuga de líquido, mientras que los poros de aproximadamente 0.3 μm de diámetro presentan un riesgo de intrusión microbiana . para envases rígidos que no requieran el mantenimiento de headspace, se puede utilizar un límite de fuga máximo permisible de 6 × 10-6 mbar-l/s, correspondiente a poros con diámetros entre 0.1 y 0.3 μm. la elección de este límite de fuga máximo permisible conservador garantiza un menor riesgo de intrusión microbiana o fuga de líquido, y es posible que no se realicen estudios adicionales de desafío de intrusión microbiana o líquida para caracterizar el tamaño de la vulnerabilidad. más investigación de tecnología de productos en instrumentos de prueba gbpi.


. REFERENCIAS
1. centro estatal de revisión de medicamentos de la administración de medicamentos. requisitos técnicos para una evaluación consistente de la calidad y eficacia de los inyectables químicos genéricos (no. 2, 2020)
2. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos (revisada en 2010) (ministerio de sanidad, orden nº. 79)
3. "guía de GMP de medicamentos para medicamentos estériles" prensa de ciencia y tecnología farmacéutica china, 2011.
4. guía de validación de fabricación farmacéutica, prensa de la industria química, 2003.
5. USP <1207> evaluación de la integridad del paquete: productos estériles.
6. USP <1207.1> pruebas de integridad del paquete en la selección y validación del método de prueba del ciclo de vida del producto. 7.
7. USP <1207.2> tecnologías de prueba de fugas de integridad del paquete. 8.
8. USP <1207.3> tecnologías de prueba de calidad del sello del paquete. 9.
Revista PDA de ciencia y tecnología farmacéutica,
informe técnico no. 27. integridad del paquete farmacéutico. 1998. 10.
Guía de la FDA. para la industria: envase y sistema de cierre
pruebas de integridad en lugar de pruebas de esterilidad como componente del protocolo de estabilidad para productos estériles.
fda. orientación para la industria: pruebas de integridad del sistema de cierre y contenedor en lugar de pruebas de esterilidad como componente del protocolo de estabilidad para productos estériles. 2008.
guazzo DM, cantante DC, stevens-riley M, et al. revisiones propuestas al capítulo general embalaje de productos estériles-evaluación de integridad < 1207>. estímulos al proceso de revisión. foro de farmacopea. 2014, 40(5). 12.
 

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